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Optimisation des procédés upstream de production bactériophages

Grâce à la conception d’expériences (DOE)

La phagothérapie suscite un intérêt grandissant permettant de proposer des traitements alternatifs venant remplacer ou compléter les antibiotiques, afin de faire face à l’augmentation d’infections bactériennes multi-résistantes. Bien que l’utilisation en mode compassionnel des bactériophages ait montré des cas de rétablissements (N. Dufour et al, 2017), les essais cliniques n’en sont encore qu’à leur début (Górski et al, 2020).

Pour encourager la mise en place d’essais cliniques et assurer que les données obtenues au cours de ces essais soient exploitables, il est essentiel de garantir la bonne qualité du produit final, son efficacité, et sa sécurité. Le recours à des approches fondées sur l’analyse de risque, telles que le Quality by Design (QbD) est fortement recommandé par les autorités réglementaires telles que la FDA (Yu LX et al., 2014). Un des objectifs du QbD est de définir un espace de conception (Design Space en anglais) dans lequel la qualité du produit est garantie. Cet espace peut être obtenu par une approche par plan d’expérience (Design of Experiment en anglais), qui permet d’identifier les conditions optimales ainsi que les paramètres critiques du procédé.

Dans cet objectif, l’équipe de développement de procédés de Clean Cells a travaillé sur la mise en place d’un plan d’expérience robuste et adaptable à tout phage pour développer le procédé upstream. Les principaux objectifs étaient les suivants :

  • Améliorer les titres finaux en un temps réduit
  • Obtenir des données de robustesse et répétabilité
  • Être capable de sélectionner la condition la plus intéressante en vue des différentes contraintes possibles (technique, de coût, de robustesse, de temps)
  • Être applicable à tout autre phage

Dans ce travail, l’optimisation du procédé de production a été menée sur les bactériophages T7 et T4, tous deux spécifiques à Escherichia coli. Les capacités des modèles à prédire le titre en phages ont été vérifiées, ce qui indique que cette approche peut être utilisée pour de futurs projets et applications. Une amélioration du titre a été atteinte pour les deux phages, avec une augmentation de 9,5 à 11,2 log10PFU/mL pour T7, et de 7,9 à 11,2 log10PFU/mL pour T4. Un espace de conception (design space en anglais) a pu être établi pour chaque phage, dans lequel la production apparaît robuste et la qualité du phage est assurée. Avec ces données, il y a une nette diminution des risques lors de la montée en échelle ainsi que lors de la production.

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